剖析要领验证：在制药行业中接纳TOC要领举行清洁验证
追求刷新质量和提高效率的药品生产商对使用Sievers*总有机碳（TOC）剖析仪举行清洁验证的兴趣越来越浓。 。。大大都制药或生物科技厂家现在都配有TOC剖析仪以切合美国药典USP、中国药典ChP的水检测要求，，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产历程。 。。因此，，大大都厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定要领。 。。
TOC是FDA认可的一种要领?，，用于评估所给样品中所有含碳的化合物，，以确保所有装备 的清洁都切合所建设的清洁标准。 。。TOC剖析允许开发一种要领，，用于检测由化合物、剖析物或残留物通过直接（擦拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。 。。潜在目的残留物包括药物活性因素（API）、药品赋形剂、卵白质、卵白质副产品和清洁剂或因素。 。。
1996年，，国际协调聚会（ICH）在FDA（CDER &CBER?）的协助下，，建设了指导文件《Q2B；；；；；剖析办法的验证》。 。。本文档的目的是为制药公司提供指导，，以思量用于清洁验证的剖析要领验证中的详细特征。 。。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，，这些实例均与TOC要领验证有关，，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件：
?检出限和定量限
?确定剖析物的准确度和准确度
?线性和接纳百分比
?剖析要领的稳固性?
检出限和定量限
检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的效果照旧化合物的反应。 。。LOD被视为样本中剖析物的最低检丈量，，但没有须要的足够的统计确定性来定量。 。。
定量限（LOQ）是对数据有意义照旧无意义提供指导而建设的值。 。。低于LOQ的仪器反应体现保存有机物，，但无法定量现实浓度。 。。剖析仪中的读数高于已建设的LOQ则被视为可定量或有意义的数据。 。。
为了确定配景TOC的浓度并推导出用于清洁验证计划的LOD和LOQ，，必需准备低TOC的水空缺或棉签空缺（若是适用）来盘算实验中水和小瓶的碳因素。 。。一旦已经从这些样本中确定了标准误差，，则通常是将标准误差划分乘以3和10来获得LOD和LOQ?。 。。
确定剖析物的准确度和准确度
相识TOC剖析要领验证中准确度和准确度的区别很是主要。 。。准确度与测得值和剖析物的真实值的靠近水平相关。 。。通常，，准确度是盘算仪器验证时测得的标准品的TOC浓度与预期的标准品TOC浓度的差值百分比（即+7%）所得。 。。
准确度通过标准误差或RSD（变异系数）怀抱。 。。准确度与所给样本的多个剖析效果相互之间的靠近水平相关。 。。
在TOC要领验证时代，，通太过析加了（添加）已知浓度的目的残留物的样品可以测定准确度和准确度，，并可以评定差值百分比和RSD。 。。ICH文件推荐至少在三个浓度级别上至少举行九次测定来评估准确度和准确度，，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定规模?。 。。
线性和接纳百分比验证
通常，，线性测试校验仪器反应值是否与所研究剖析物的浓度具有线性关系。 。。图1演示了TOC浓度规模从1.00ppm到7.50ppm，，牛血清白卵白（BSA）的线性关系，，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度的BSA。 。。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所获得的两者之间的线性关系，，y=(m)x+b。 。。剖析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。 。。
为了确定TOC要领用于剖析目的残留物的适用性，，有须要确定剖析要领可抵达的接纳率。 。。以下例子使用CIP-100制备已知TOC度的溶液，，并将已知量的样本放到不锈钢片上，，演示了直接取样要领。 。。在BSA的例子中，，在不锈钢片上添加三个递增浓度的CIP-100清洁液，，擦拭不锈钢片，，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。 。。表1提供了从不锈钢片外貌获得的接纳百分比效果。 。。
剖析要领的稳固性
与现实接纳率同样主要的是，，用于确定所研究化合物接纳百分比的TOC剖析要领的重现性或稳健性。 。。在清洁验证要领开发中稳固性是指效果不受要领中参数、或样本之间的小而玄妙的转变的影响的能力。 。。；；；；固峁┝苏Ｊ褂檬贝目煽啃灾甘荆ɡ绺鞲銎饰鲈钡娜⊙欤。 。。若希望获得高接纳率，，接纳率一直坚持可重复性也一律主要或更为主要，，并在整个要领开发时代一直需要对接纳率举行检测。 。。表1和表2提供了CIP-100棉签接纳率剖析信息，，由两个差别的剖析员测试样本间的转变。 。。
要思量的最后几点
评估制药产品质量水平的测试办法要遵从各项要求。 。。详细到清洁验证来说，，目今的药品生产质量治理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，，用于评估药品是否切合已建设规范的测试要领必需知足准确度和可靠性的合适标准?。 。。
同时思量到剖析要领的验证是通过实验室研究建设的历程，，本应用说明中说明的（TOC）要领的性能特征知足妄想举行的剖析应用的某些要求，，例如切合药典的水排放和清洁验证。 。。
参考文献
?. FDA网站：
https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124777.htm
?. 药品评估与研究中心（CDER）和生物制品评估和研究中心（CBER)。 。。
?. Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER.
?. Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987.
?. USP <1225> Validation of Compendial Methods..
?. The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.
?. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.